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王者荣耀| Nature集中发表中国科学家多项GPCR重大成果,FLIPR助力中国药物开发!
发布时间:2017-06-07        浏览次数:25        返回列表
本文引用自“解放日报”,原标题:今晨《自然》在线发表中科院上海药物研究所和上海科技大学两项重大成果!研发2型糖尿病新药有重要突破。
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日前,国际顶级学术期刊《Nature》,《Nature Communications》连续发表了三项重大成果。

 

由中科院上海药物研究所吴蓓丽、王明伟和蒋华良领衔的科研团队成功解析“B类”GPCR——人源胰高血糖素受体(GCGR)全长蛋白的三维结构,揭示了该受体蛋白不同结构域对其活化的调控机制;由上海科技大学iHuman研究所Raymond C. Stevens、复旦大学药学院王明伟、上海科技大学iHuman研究所刘志杰领衔的科研团队成功解析另一个“B类”GPCR——人源胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)的七次跨膜区晶体结构,揭示了其别构调节机理,上述两项成果于北京时间5月18日凌晨同时在线发表在Nature杂志上。此外,iHuman研究所徐菲、陶厚朝和复旦大学药学院谭文福领衔的科研团队成功解析了人源Smoothened(平滑)受体(F类)的多结构域三维结构,这项成果17日傍晚在Nature Communications杂志上发表。

 

·GPCR与人类疾病关系密切,是最大的药物靶标蛋白家族,由826个成员组成,目前40%以上的上市药物以GPCR为靶点;

·一个GPCR研究集群正在上海张江崛起。全世界一共解析了46个GPCR结构,该研究集群不到6年共成功解析11个。

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G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)是人体内最大的蛋白质家族,由800多个成员组成,在细胞信号转导中发挥非常关键的作用。这类受体的共同点是其三维结构中都包含七个跨膜螺旋,而根据其相似性,GPCR可分为A、B、C和F等四种类型(下图)。GPCR能接受细胞周围环境中的光信号或化学物质(如氨基酸、激素、神经递质和趋化因子等)与其结合所产生的信号,从而激活细胞内的一系列转导通路。

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“得GPCR者,得天下”,这是中科院上海药物所所长蒋华良经常说的一句话。GPCR与人类疾病关系密切,是最大的药物靶标蛋白家族,目前40%以上的上市药物以GPCR为靶点。结构的明晰有助于之后更进一步的药物开发和筛选。由于G蛋白偶联受体结合配体之后信号快速变化的特点,这就要求在进行功能性检测实验过程中必须实现化合物添加等溶液处理体系与信号检测体系可以同步运行,准确、可靠地真实反应出信号的动力学变化过程。
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Molecular Devices公司推出的FLIPR可以达到实时同步加样与信号记录,真实地反应GPCR与配体或潜在药物结合后的快速动力学变化过程。MD 公司一直致力于新产品的开发和革新。FLIPR已上市二十多年时间,历经多次的技术革新和硬件升级,目前已经成为国内外药物研发机构的基本配置和方法首选。深受各大Pharma、CRO和国际知名科研院所的青睐,前文所提到的中科院上海药物研究所等单位已是FLIPR的用户,FLIPR在一直以来的GPCR研究中贡献了一份力量。

 


FLIPR以其高灵敏度CCD相机、全波长检测范围、精准的同步样品添加等突出优势Fl药物研发和高通量筛选等方面不可替代的产品。主要用于生命科学研究和高通量药物筛选,例如分子生物学、植物学、遗传学、动物学、微生物学、病理学与病理生理学等学科研究。主要包括几个大的方面:

 

(1)用于GPCR受体活动监测的细胞内钙信号变化实时测定;

(2)用于监测离子通道活动的细胞膜电位变化实时测定;

(3)心肌安全性早期毒性评价;

(4)细胞内pH值变化的实时监测。具体的技术方法还包括

4.1)比值法钙离子流信号实时监测;

4.2)cAMP、cGMP等第二信使水平变化的检测;

4.3)膜转运体、脂肪酸等蛋白活性的检测等等。