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山东大学张友明复旦大学丁晓明与德国实验室及赵院士合作在伯克霍尔德氏菌中异源生产抗肿瘤药物前体埃博霉素

放大字体  缩小字体 发布日期:2017-06-15  来源:上海工业生物技术研发中心  浏览次数:292
核心提示:近日,山东大学张友明、复旦大学丁晓明与德国实验室及赵院士一起合作在伯克霍尔德氏菌中异源生产埃博霉素,相关研究结果发表在近期的ACS Chemical Biology 杂志上。该工作中,所选异源表达宿主是二十年前从土壤中分离出来的伯克氏菌DSM7029,生长快速(倍增时间约1小时),全基因组测序信息已被公布,GC含量接近于粘细菌。
  
  
 粘细菌是具有丰富、多样、新颖生物活性代谢产物的新型药源微生物类群,在新药筛选中具有独特的优势和巨大的潜力。尤其是,纤维堆囊菌属是具有独特结构的天然产品的丰富来源,例如,上市的抗癌医药伊沙匹隆(ixabepilone)是来自由Sorangium cellulosum生成的埃博霉素B。埃博霉素是一类大环内酯类化合物,它具有的类似紫杉醇微管蛋白聚合和抑制微管解聚的活性使它成为了新一代抗有丝分裂药物。埃博霉素最初被确认为是Sorangium cellulosum产生的次级代谢产物。这种细菌的主要代谢物是埃博霉素A(1)和B(2),而埃博霉素C(3)和D(4)分别是早期生物合成埃博霉素A和B的前体。埃博霉素生物合成途径请见图1所示。然而,这种细菌难进行遗传操作,且生长缓慢(倍增时间约为16小时),因此有研究者将将埃博霉素合成基因簇转入有利的宿主中进行异源表达,如已在大肠杆菌和链霉菌中实现埃博霉素的表达,但是生产量不及对原始宿主优化所获得的量。
 
         近日,山东大学张友明、复旦大学丁晓明与德国实验室及赵院士一起合作在伯克霍尔德氏菌中异源生产埃博霉素,相关研究结果发表在近期的ACS Chemical Biology 杂志上。该工作中,所选异源表达宿主是二十年前从土壤中分离出来的伯克氏菌DSM7029,生长快速(倍增时间约1小时),全基因组测序信息已被公布,GC含量接近于粘细菌。研究者首先在伯克氏菌中建立了一步电转法,使得来自粘细菌的长约56kb的埃博霉素合成基因簇能顺利转入异源宿主中,但是埃博霉素A,B,C,D的产量较低。于是,他们进一步优化了培养基,明显提高了埃博霉素产量。在此基础上,研究者又引入了外源的丙二酰CoA,并过表达了tRNA基因,最终使得埃博霉素产量达到307ug/L。
 
      这些结果表明,DSM7029具有生产埃博霉素的潜力,并将可广泛用于异源表达粘细菌其他聚酮化合物和非核糖体环肽的合成,加快了基因组挖掘过程。
 
关键词: 埃博霉素
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