转让透明质酸工业化发酵技术

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透明质酸国内外现状

1．国际现状

上世纪80年代初，透明质酸的来源稀少，当时以美国为首的发达国家主要从肉禽加工厂的下脚料——鸡冠中提取药用级透明质酸，因产量低故产品售价昂贵，当时每公斤注射液透明质酸原料药售价曾高达1万美元左右。估计在上世纪80年代全球透明质酸的销售额仅为每年数百万美元。

丹麦Novozytne公司在上世纪80年代末首创利用微生物发酵法生产透明质酸获得成功。从此，透明质酸的产量大幅提升，成本不断下降，从而为其今后用途扩大奠定了基础。

丹麦现已成为全球最大的药用与化妆品级透明质酸生产国。该国最大的透明质酸生产商为Novozymes公司。近年来，另一家小公司Hyalose异军突起，它在小分子透明质酸的生产上颇有建树。据悉，2004年Novozyme公司已在瑞典筹建一家GMP药用透明质酸发酵厂，其产品主要供出口至北美洲、欧洲及世界其他国家和地区。预计瑞典这家药用透明质酸发酵厂将在3年内投产，届时将能满足欧美市场对透明质酸的巨大需求。

位于美国麻萨诸塞州的Woturn公司是世界上最早开发生产眼科手术用透明质酸的公司。该公司生产药用透明质酸至少已有20年以上历史。Woturn公司至今仍以公鸡鸡冠为原料提取透明质酸，产品不仅供应美国，还出口至加拿大与墨西哥等邻国。Woturn生产的透明质酸（商品名：Orthovisc）质量上乘，在国际市场上颇负盛名，卖价较高。

日本有一家名为Seikagaku的小公司也在生产透明质酸原料药（同样由公鸡鸡冠提取），产品主要供日本国内消费，并不出口。

2．国内现状

我国国内企业用发酵法生产透明质酸始于上世纪80年代末至90年代初，时间并不比北欧的丹麦晚多少。

据不完全统计，目前我国有近10家透明质酸生产厂，主要包括浙江瑞邦制药厂、广州申强化工有限公司、上海聚源生物科技有限公司、江苏无锡柯兰精细化学品厂、山东福瑞达公司、山东东营东辰集团公司、江苏吴江振兴生物制品厂、杭州嘉伟生物制品有限公司、重庆团结生化制品有限公司等。

其中，山东博士伦福瑞达公司已成为国内首屈一指的使用发酵法生产透明质酸的厂商。2004年，其生产的透明质酸钠注射剂占据国内销售数量份额90%。

五．市场分析

透明质酸主要用于医疗和美容两大领域，现在大有取代胶原蛋白、胎盘素和肉毒杆菌之势。

在八十年代刚开始的时候，由于生产工艺的原因，透明质酸来源稀少，主要从动物组织提取，如雄鸡冠，脐带，动物眼玻璃体等。产量低而售价贵，整个世界的透明质酸每年的销售额只有几百万美元。

八十年代末，利用微生物发酵法生产透明质酸获得成功。从此，透明质酸的产量大幅提升，成本不断下降。同时，由于生物学的研究，对透明质酸的生物学特性的认识不断深化，透明质酸的应用范围也得到大大的扩展，其销售额也不断增加。九十年代，医用透明质酸市场达到0.25亿美元，含透明质酸的医药品市场则达到5.00亿美元，技术等级透明质酸市场大于1.00亿美元。

进入新世纪后，由于经济的发展，人们对透明质酸的认识的加深，透明质酸的应用愈加广泛。

统计资料显示，2004年全球透明质酸应用的相关市场规模大约为30亿美元，药物化妆护肤产品添加物和医疗类产品市场各占一半。欧洲、美国和日本是生产和使用透明质酸产品的最大市场，预计未来每年将以15％的比例持续增长。

自2005年下半年以来，欧美日市场对透明质酸（又名玻尿酸）的需求激增，造成原料短缺、价格上扬。台湾地区有关方面预测，透明质酸供不应求的局面将要持续到明年以后。

透明质酸生产方面主要有组织萃取法和微生物发酵法两种。而现在全球只有5家国际大型企业拥有利用微生物发酵法生产医疗级透明质酸的技术。

而尽管透明质酸在基础研究上获得了长足的进步，但对其的应用由于受到检测方法等的局限而不能满足需要，在一些新的领域几乎没有得到开发。如以透明质酸或改构透明质酸为给药体系的抗肿瘤药物，以透明质酸为主要成分的口服美肤产品等。随着经济发展，技术进步，越来越多的产品会出现，透明质酸的市场会进一步扩大。

国内对透明质酸的研究自上世纪七十年代末开始，在八十年代开始进入工业生产阶段，在八十年代末至九十年代初开始开发微生物发酵法生产透明质酸，至九十年代中后期开始具备工业大规模生产的能力。

在早期的八十年代，透明质酸年销售额只有几万人民币，透明质酸工作主要体现在研究和开发。自九十年代开始，国内透明质酸开始迈入正轨，医用透明质酸的生产取得飞跃发展。年销售额达到了几百万人民币，而且主要集中在医用透明质酸这一块。

进入新世纪后，透明质酸的发展极为迅速。医用透明质酸进一步发展，如我国透明质酸钠注射剂经历了1999年和2001年的高速增长期，2001年市场销售规模预算数约为8000万元,2004年达到1亿元。特别是2001年国产施沛特广泛应用于临床，其销售额增长迅猛，推动了国内该市场规模的发展；随后此市场的增速放慢，但2004年又出现一个增长高峰，施沛特和进口产品阿尔治的市场都有较大增长。

国内透明质酸还有一个主要市场是化妆品原材料市场，近几年发展迅速，国内化妆品品牌使用透明质酸作为原材料的，从无到有，由小到大。在九十年代，国内化妆品使用透明质酸作为原材料的基本没有，现在，化妆品用透明质酸市场达到一亿元人民币。

食品用透明质酸在中国还是一个新课题，2004年北京神源生物有限公司开始使用透明质酸作为食品原材料，当年销售额达到几百万元。2005年开始打入上海市场，预计在未来几年，食品用透明质酸将会成为一个热点，取得飞速的发展。

总体来说，中国的透明质酸的发展跟国际还具有一定的差距，但差距并不大。尤其在医用透明质酸这一块，国内一直处于国际领先水平。就技术级透明质酸来说，国内透明质酸基本能达到或超过欧孟标准，而由于我国原材料及人力成本等原因，一般来说，国产透明质酸比进口透明质酸价格便宜37%，完全可以取代进口产品，甚而打入欧美日市场。

因此，透明质酸在未来几年将获得飞速的发展，应该抓住这个机遇，充分利用自身优势，占领部分国内市场，甚而进入欧美日市场。

由于我国发展相对滞后，而在未来几年国际国内透明质酸市场将获得迅速发展，而且由于国内透明质酸生产厂家主要是作为化妆品原材料进行生产，未对其进行细化，尚存在大片未开发市场。因此，在这个时候进入透明质酸市场是一个适当的时机。

六．技术条件

投资透明质酸行业，本项目在技术条件方面具有国内先进水平，具体表现在以下几个方面：

1．国内一流的发酵水平

本项目采用微生物发酵法生产透明质酸。已先后进行过小试、中试、车间试生产。发酵提取水平达到国内先进水平。

小试：一共进行了三年小试。小试采用NBS 7.5L发酵罐进行实验，菌种为4AK4野生菌株。在小试过程中，对培养基进行了优化，对发酵条件进行了探索，摸索并确定了提取工艺。通过一系列的工作，小试发酵结果由开始的透明质酸发酵水平2.0g/L提高到7.0g/L，发酵时间由开始的24小时提高到14-18小时。小试透明质酸发酵水平处于国内顶尖水平。

中试使用的是NBS 80L发酵罐及NBS 120L发酵罐，一吨发酵罐。相当于国内透明质酸生产厂家的正式车间发酵规模。中试透明质酸发酵水平一直稳定在5.5g/L以上，并且从无微生物污染倒罐的例子。提取的透明质酸符合欧盟标准。

车间试生产，一共进行过6吨，20吨，50吨罐的发酵试生产。透明质酸发酵水平一直稳定在5.5g/L以上，收率达75%以上，提取的透明质酸符合欧盟标准。目前国内尚无其它公司有进行过如此大规模的透明质酸发酵。如国内进行透明质酸较早的山东博士伦福瑞达公司，每年的透明质酸产品不过20吨，它的发酵车间使用的是2吨的发酵罐。

2．成熟的工艺

经过三年的试验和生产，摸索出一整套成熟的发酵提取工艺。为了满足客户不同的要求，开发出两条不同的提取工艺，生产出的透明质酸分别满足化妆品级和食品级、医药级的需要。

该工艺有经过车间生产实践的检验，小试300次以上，中试50次以上，车间大规模试生产20次以上。生产出来的样品，经检验符合国际标准。

3．高质量的成品

生产出来的透明质酸必须符合以下标准，该标准达到或超过国际标准。

七．所需资金及设备

建立一个化工级透明质酸生产车间，所需基本条件有：

厂房：至少600m2的场地，能够放置下两个2吨的储液罐和一个1吨的发酵罐。

1吨发酵罐：包括一个80L的碱罐，一个80L的种子罐（都有夹套），一个60L储罐。包括通风系统，蒸气加热系统，冷冻系统，搅拌系统。国产1 吨罐价格一般在50-60万（包括空气压缩机）。

7.5L NBS发酵罐：小试，提供菌种，菌种复壮等。一套价格约4万人民币。

空气压缩机：提供无菌空气，维持罐压。

锅炉：200m3的锅炉，提供蒸气，用于灭菌，维持发酵温度。

2吨的储罐：用于储藏发酵液，提取透明质酸。

板框：提取过程中用于过滤。国产价格差异比较大，约4000-20000。

高温瞬间灭菌器：用于生产液态透明质酸，一般需根据实际情况定做，价格约4万。

冷冻机组：维持发酵温度。

其它设备仪器主要是实验室所需，如

菌种室、生化实验室的干燥箱，恒温培养箱，超净工作台，灭菌锅，恒温摇床，冰箱等。

理化实验室的乌氏粘度计，离心机，玻璃仪器等。

建立一个基本的实验室，资金一般在30000以上。

由此可以得知，建立一个基础的透明质酸生产车间，硬件设备所需资金在100万左右；购买生产所需物资，以及流通资金需至少50万。因此建立一个透明质酸生产车间，至少需要150万人民币。

八．项目经济及效益

赢利是每一个项目必然的目标。该项目的经济及效益如何呢？

1．项目未来三年成本：

在本项目实施初期，项目处于建设状况，必然投入大量资金。从厂房的选定，设备的购买及安装调试，硬件的建设需要3-6个月，加上试生产所需2个月，在第一年只有4-6个月的生产时间。在初期，需要去寻求买家，推销产品，因此开工一般不足，一个月只生产3批，第一年总共生产12-18批。每批的原材料及人力、能源成本约7500元，第一年生产成本约13.5万，销售成本估计为5万，加上硬件成本100万，按十年折损，每年损耗率10%，设备折旧费为10万，则第一年的项目总成本为28.5万元。

第二年拓展销售渠道，推销产品，因此，固定客户比较少，产品销售量不会太大，因此，生产车间应处于半开工状态，每个月生产5批，每批的原材料及人力、能源成本约7500元，第二年总共约生产60批，生产成本约45万。销售成本估为10万，设备折旧费为10万元，则第二年的项目总成本为65万。

第三年，已经具有一定的客户群，可以保证一定的产品销售量，车间每个月生产10批，每批的原材料及人力、能源成本约7500元，第三年总共约生产120批，生产成本约90万。销售成本估为20万，设备折旧费为10万元，则第三年的项目总成本为120万。

本项目未来三年成本总计213.5万元。

2．项目未来三年销售收入

按照上面的计算，项目实施三年，总共生产192批，目前国内透明质酸价格情况为：

化妆品级 发酵 6500元/kg

提取 7800元/kg

食用级 发酵 6300元/kg

提取 7000元/kg

低分子级 提取 9500元/kg

液体透明质酸 100元/kg

在192批中，170生产成为透明质酸固体粉末，每批产出2.6kg合格的透明质酸产品，价格按最低的食用级6300元/kg计算，则透明质酸固体粉末销售额为281.2万；22批生产为液体透明质酸，每批可以生产出650kg液体透明质酸，液体透明质酸价格为100元/kg，则液体透明质酸销售额为143万。

本项目未来三年的总销售额为424.2万元。

本项目三年内毛利润为210.7万。

由于生物企业属于高科技企业，可以享受三年免稅等等待遇，因此，本项目三年可以实现投资回收。
 

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