僵菌属真菌转化在药物合成中的应用
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僵菌属真菌转化在药物合成中的应用

   日期:2011-01-12     来源:发酵工业网    作者:发酵网    浏览:1190    评论:0    
  

【摘要】   概述了白僵菌属真菌通过各种代谢方式转化不同结构类型的化合物,为药物合成提供了一条定向、高效、环保的途径。白僵菌属真菌是值得进一步开发和研究的一类药用真菌。

【关键词】 白僵菌属 真菌 生物转化 药物合成

  白僵菌属Beauveria属半知菌亚门丝孢纲丝孢目丛梗孢科,亦称波氏菌属,是Vuillemin在1912年为纪念法国真菌学家Beauverie而建立的,它是约100属虫生真菌中最常见和最重要的属之一[1]。在药物领域的研究以球孢白僵菌Beauveria bassiana为主。笔者概述了近五年来白僵菌属真菌转化不同结构类型的化合物的研究,该属真菌具有多种转化功能,如羟基化、N-乙酰化、氧化还原及较为独特的糖基化作用,从而产生多种生物活性的物质。报道多集中在国外,相对来说国内此类研究不多。

  1 蒽醌类

  白僵菌属真菌转化蒽醌类化合物主要为O-甲基葡萄糖基化、N-乙酰化、氧化、羟基化作用。有研究通过在球孢白僵菌培养液中加入大黄酸底物进行生物转化,获得了水溶性较好的葡萄糖基化衍生物3-羟甲基-β-D-葡萄糖-芦荟大黄素醇苷,它是新的大黄酸衍生物。实验表明白僵菌对大黄酸具有对羰基的还原以及葡萄糖基化作用[2];利用球孢白僵菌ATCC 7159的催化作用将四种氨基和羟基蒽醌类化合物进行以4'-O-甲基-糖基化为主的反应,其中1,2-二氨基蒽醌转化为1-氨基-2-(4'-O-甲基-2β-N-D-氨基吡喃葡萄糖)蒽醌;1-氨基蒽醌转化在糖基化的同时引入羟基,生成1-氨基-2-(4'-O-甲基-2β-O-D-羟基吡喃葡萄糖)蒽醌;1,8-二羟基蒽醌和1,2-二羟基蒽醌则分别转化为8-羟基-1-(4'-O-甲基-1β-O-D-羟基吡喃葡萄糖)蒽醌和1-羟基-2-(4'-O-甲基-2β-O-D-羟基吡喃葡萄糖)蒽醌[3];另有该菌代谢1-氨基蒽产生了三种新的化合物的报道,经鉴定为1-乙酰胺基-5-[(4'-O-甲基-β-d-吡喃葡萄糖)羟基蒽、1-乙酰胺基-8-[(4'-O-甲基-β-d-吡喃葡萄糖)羟基]蒽醌和1-乙酰胺基-6-[(4'-O-甲基-β-d-吡喃葡萄糖)羟基]蒽醌,同时还产生1-乙酰胺基蒽和1-乙酰胺基蒽醌[4]。

  2 生物碱类

  转化生物碱的报道不多,Pedras MS等[5]通过球孢白僵菌转化吲哚-3-乙醛肟生成吲哚-3-乙酸。

  3 黄酮类

  代谢以羟基化和糖基化作用为主。通过球孢白僵菌ATCC 13144的发酵作用将3-羟基黄酮转化生成3,4'-二羟基黄酮、3-O-β-D-4-O-甲基葡萄糖黄酮苷(Ⅰ)和两种微量产物(其中之一暂命名为β'-chalcanol),而球孢白僵菌ATCC 7159能将7-羟基黄酮转化为7-O-β-D-4-O-甲基葡萄糖黄酮苷(Ⅱ)和4'-羟基-7-O-β-D-4-O-甲基葡萄糖黄酮苷(Ⅲ)。Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ均为新化合物[6];球孢白僵菌ATCC 13144发酵培养将5,7-二羟基黄酮(白杨素)、5-羟基黄酮分别转化为白杨素7-O-β-4-O-甲基葡萄糖苷、4'-羟基黄酮-5-O-β-D-4-O-甲基葡萄糖苷,6-羟基黄酮则转化为三个化合物:6-羟基二氢黄酮、3-O-β-D-4-O-甲基葡萄糖黄酮苷和(±)- 6-O-β-D-4-O-甲基葡萄糖二氢黄酮苷[7]。

  4 甾体类

  代谢以羟基化和氧化作用为主。利用球孢白僵菌培养分别转化睾酮及其衍生物脱氢表雄酮,其中睾酮发生11α位的羟基化、17β-羟基的氧化和C1,C2或C4,C5双键的断裂,脱氢表雄酮则发生11α位的羟基化和生成少量7α位羟基化的产物[8];另球孢白僵菌HCCB0059还能对雄甾烯二酮进行转化,分离纯化和结构鉴定确认产生了11-羟基-睾酮、6,11-羟基睾酮、6,11-羟基-雄甾烯二酮和11-羟基18-氧杂D-扩环雄甾烯二酮四个化合物[9]。

  5 萜类

  Abdel Halim OB等利用球孢白僵菌ATCC 7159对银胶菊碱进行生物转化获得两个新的代谢产物:3β,4β,6β-trihydroxy-10αH,11α-methyl-ambrosa-1 -en-12-oic acid-γ-lactone和3α,6β-dihydroxy-4β-hydroperoxy-10αH,11α-methyl-ambrosa-1-en-12-oic acid-γ-lactone,同时生成天然存在的倍半萜内酯hymenolin(海墨菊内酯)和dihydroco- ronopilin[10]。

  6 有机酸

  利用白僵菌B. sulfurescens ATCC 7159的规模发酵将没食子酸转化生成两个新的葡萄糖苷化的化合物:4-(3,4-二羟基-6-羟甲基-5-甲氧基-四氢吡喃-2-氧基)-3-羟基-5-甲氧基-苯甲酸和3-羟基-4,5-二甲氧基-苯甲酸3,4-二羟基-6-羟甲基-5-甲氧基-四氢吡喃-2-酯基。另外还生成四个已知的化合物:3-O-甲基没食子酸、4-O-甲基没食子酸、3,4-O-二甲基没食子酸和3,5-O-二甲基没食子酸。由于发酵培养基中加入大豆的缘故在代谢产物中已发现了副产物4',5,7-三羟基异黄酮7-O-β-D-4''-O-甲基-吡喃葡萄糖苷[11]。

  7 无机化合物

  利用苏格兰白僵菌B. caledonica将有毒金属镉、铜、铅和锌转化为相应的草酸盐[12]。

  8 其他

  通过球孢白僵菌ATCC 13144 对心血管药物美沙利酮的生物转化,获得了两个新的衍生物(11α-和12β-羟基美沙利酮)和6β-羟基美沙利酮[13];利用球孢白僵菌ATCC 7159转化弯孢霉素产生3种新的代谢产物,经鉴定为弯孢霉素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、弯孢霉素-4'-O-甲基-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷和6-羟基弯孢霉素-4'-O-甲基-6-O-β-D-吡喃葡萄糖苷[14];B. felina QN22047发酵培养将2,4-二羟基-苯甲酸、3,4,5-三羟基甲苯合成gerfelin及其5种gerfelin类似物[15]。

  9 展望

  白僵菌属真菌作为研究应用较广的真菌杀虫剂,正逐渐向更为广阔的领域-药物生物转化方向拓展,它可以转化多种结构类型的化合物,为先导化合物的发现及药物的定向转化提供了可靠的研究方法与依据。总结前人的报道多以转化单体化合物为主,笔者近来在以球孢白僵菌发酵中药全成分进行转化,已初步达到了预想的期望值,深入研究还在进行中。

【参考文献】
  [1] 蒲蛰龙,李增智. 昆虫真菌学[M].合肥:安徽科技出版社,1996:1.

  [2] 陆志琳,殷志琦,窦 洁,等. 白僵菌对大黄酸的葡萄糖基化作用研究[J].中国药科大学学报, 2006, 37(6):562.

  [3] Zhan J, Gunatilaka AA. Microbial transformation of amino- and hydroxyanthraquinones by Beauveria bassiana ATCC 7159[J].J Nat Prod, 2006,69(10):1525.

  [4] Zhan J, Gunatilaka AA. Microbial metabolism of 1-aminoanthracene by Beauveria bassiana[J].Bioorg Med Chem, 2008:5085.

  [5] Pedras MS, Montaut S. Bioorg Probing crucial metabolic pathways in fungal pathogens of crucifers: biotransformation of indole-3-acetaldoxime, 4-hydroxyphenylacetaldoxime, and their metabolites[J].Med Chem, 2003,11(14):3115.

  [6] Herath W, Mikell JR, Hale AL, et al. Microbial metabolism. Part 6. Metabolites of 3- and 7-hydroxyflavones[J]. Chem Pharm Bull (Tokyo), 2006 ,54(3):320.

  [7] Wimal HERATH,a Julie Rakel MIKELL,a Amber Lynn HALE,et al. Structure and Antioxidant Significance of the Metabolites of 5,7-Dihydroxyflavone (Chrysin), and 5- and 6-Hydroxyflavones[J].Chem. Pharm. Bull, 2008, 56(4):418.

  [8] Huszcza E, Dmochowska-G?adysz J, Bartmańska A. Transformations of steroids by Beauveria bassiana[J]. Z Naturforsch. 2005 ,60(1~2) :103.

  [9] 戈 梅,刘 靖,陈代杰. 一株白僵菌对雄甾烯二酮转化产物的研究[J].中国抗生素杂志,2006,31(3):176.

  [10] Abdel Halim OB, Maatooq GT, Marzouk AM. Metabolism of parthenin by Beauveria bassiana ATCC 7159[J].Pharmazie, 2007, 62(3) :226.

  [11] Hsu FL, Yang LM, Chang SF, et al. Biotransformation of gallic acid by Beauveria sulfurescens ATCC 7159[J].Appl Microbiol Biotechnol, 2007, 74(3) :659.

  [12] M. Fomina, S. Hillier, J. M.Charnock, et al. Role of Oxalic Acid Overexcretion in Transformations of Toxic Metal Minerals by Beauveria caledonica[J].Applied and Environmental Microbiology, 2005, 71(1) :371.

  [13] Preisig CL, Laakso JA, Mocek UM, et al. Biotransformations of the cardiovascular drugs mexrenone and canrenone[J].J Nat Prod, 2003 , 66(3):350.

  [14] Zhan J, Gunatilaka AA. Microbial transformation of curvularin[J].J Nat Prod, 2005 ,68(8):1271.

  [15] Md.Sadequl ISLAM, Mitsuhiro KITAGAWA , Masaya IMOTO,et al. Synthesis of Gerfelin and Related Analogous Compounds[J]. Biosci.Biotechnol.Biochem,2006,70(10):2523.


 
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