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简析我国兽药业发展现状

   日期:2006-07-17     来源:发酵工业网    作者:发酵网    浏览:1224    评论:0    
核心提示:  近几十年,随着基础学科的日益发展,医药工业体系的逐步建立,许多新技术、新方法得到了广泛的应用。这给兽药业的发展和产品
  

  近几十年,随着基础学科的日益发展,医药工业体系的逐步建立,许多新技术、新方法得到了广泛的应用。这给兽药业的发展和产品创新带来了极为重要的影响。本文根据有关学术文章,就兽药学发展现状及兽药企业、产品评估作如下综述。
1 药物代谢动力学促进兽药药剂的发展  
    由冯淇辉主持的多所院校学者合作完成的16种抗菌药,在马、水牛、黄牛、羊、猪五种动物的药动学参数的测定;全国高校和科研院所许多硕士生或博士生的毕业论文等等,对药动学进行了系列研究,为研制多种兽药的新制剂剂型提供了重要依据。如曾振灵通过分析吡喹酮对猪静脉注射与内服的药动学参数,了解该药内服生物利用度很低,从而为制备吡喹酮注射液与透皮剂提出了依据;张云、李涛用吡喹酮给兔口服及涂皮给药进行药动学试验,证明吡喹酮涂皮吸收与口服吸收相比较,其相对生物利用度达到98.93%,为制备透皮剂提供了技术参数;张秀英研究水杨酸钠、消炎灵等酸性药物对兔体内青霉素G钠的药动学及组织分布的影响,说明两药与青霉素G钠合用,在药动学和药效学方面都有显著协同作用,能提高药效和延长给药时间,临床上可作为增效剂试用;刘付启荣、肖田安应用释药试验、血药浓度测定及临床驱虫效果相结合的方法,成功研制牛羊瘤胃控释装置剂型;冯淇辉等制备丙硫苯咪唑瘤胃控释制剂、伊维菌素微球、阿苯达唑脂质体等都已获得了成功。  
2  基础药理学研究给新药开发奠定基础
2.1 研究药物构效关系合成新化药  
    在八十年代兰州中兽医研究所研制的痢菌净,系喹喔啉-1,4-二氧化物取代衍生物;明确喹诺酮类的基本结构,就衍生出十余种作用类似的新药来,这些药物有:诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、恩诺沙星、达氟沙星、二氟沙星、单诺沙星、沙拉沙星、帕马沙星、宾氟沙星、依巴沙星;张继瑜等对氢醌衍生物抗菌活性的定量构效关系研究,提出甲基氢醌通过氧化还原反应显示其抗菌活性的作用机理,为开发和研制更有效的甲基氢醌类药物、改善六西素的药理活性,提供了依据;史彦斌等通过丹二萜类化合物的抗菌构效关系研究,认为醌型结构及二氢呋喃环是抗金黄色葡萄球菌的主要基团,为探讨该类化合物的药物定量设计、抗菌机理及开发研制提供基础。  
2.2 研究药物与受体作用,开发新药  
    通过激活中枢内α2肾上腺素能受体,呈现中枢性镇静、镇痛作用而开发出的药物有:二甲苯胺噻唑、可乐定、二甲苯胺噻嗪,与之相反的α2肾上腺素能受体抑制剂有苯恶唑和育享宾。据此又成功地研制出马的全身麻醉药保定宁注射液,牛羊犬猫兔的全身麻醉及野生动物化学保定药速眠新注射液(846),同时又设计研制了它的解毒剂即由妥拉唑啉和新斯的明组成的复方苏醒灵注射液。近年阎章年等又选用二甲苯胺噻嗪和双氢埃托菲制成了新型复方化学保定剂眠乃静注射液。展望对肝片吸虫、血吸虫体内的神经递质研究,虫体内存在神经递质5-羟色胺和5-羧羟色胺受体及5-羟色胺的生物合成、降解机制,存在拟神经递质r-氨基丁酸、谷氨酸。这对开发新的抗吸虫、血吸虫药提供了很好的理论基础。  
2.3 中草药药理学研究  
    崔颖等通过消炎醌(甘西鼠尾草根中提取)的药理学活性研究,证明该药具有抗菌、抗炎、抗自由基等多种药理活性,并具备了疗效确切、病原菌不易产生耐药性、毒性低、无公害等优点;张祚新等进行的桔皮素结构改造及应用研究,制备了8种该药衍生物,7种有较强的杀螨作用;阎继业等“大烟瓜”药理作用的初步研究,提示“大烟瓜”有镇静、镇痛作用;近年来国内外对蓼科植物化学成分与药理学活性的系统研究,明确该类植物有抗菌、抗氧化、抗肿瘤、杀虫等多种药理学活性。以上研究成果都为开发新型植物源抗菌剂、杀虫剂、抗衰老、抗疲劳天然保健品奠定了基础。  
3 基因工程和单克隆抗体技术在临床药理学研究中的应用  
    目前,运用基因药物进行基因治疗,即把外源目的基因通过特异性载体导入动物体内的病变细胞,通过控制目的基因的表达或抑制,或代替某些突变基因或缺陷基因,从而恢复受体细胞的正常生理功能。这些药物有:
    ① 基因疫苗如上海生物工程研究中心等单位研制的仔猪腹泻K88-K99双价基因工程灭活疫苗、活疫苗和K88-LTB   双价基因工程活疫苗,还有北京农大研制的基因工程猪生长激素等;
    ② 细胞因子如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等;
    ③ 反义寡核苷酸;
    ④ 重组免疫毒素。
    这几项技术给兽医治疗学带来了前所未有的革命性变化。应用重组DNA技术,已经阐明阿片受体的基因结构,为设计作用这类受体的药物提供了结构依据。用单克隆抗体技术成功地研究出N 胆碱受体的结构。单克隆抗体还可作为载体,将药物与其结合,制成靶向制剂,使药物定向性地浓集于靶区。这将预示着药物治疗获得新突破。  
4 研究兽药毒理学,保障畜牧生产安全用药  
    鉴于很多学者对喹乙醇的毒性及残留作出系列研究和评价,使我国农业部1997年颁布的《允许作饲料药物添加剂的兽药品种及使用规定》中,删除了喹乙醇可作鸡饲料添加剂使用,重新规定只限于作4月令之内猪的饲料添加剂使用,并规定其休药期为35天。2000年版《中华人民共和国兽药典》根据国内外兽药毒理学研究资料规定了36种药品的休药期。张桥专著中指出人类的致癌物约有60种,其中砷及砷化物(对氨基苯胂酸、硝基苯胂酸)有较强的致皮肤、肺癌活性,然而这两类动物药品迄今在畜牧生产上仍作药物添加剂使用,对人类造成的隐患是不容忽视的。新药11种喹诺酮类、克虫净(氯氰碘柳胺钠的复方片剂)、克虫王(吡喹酮复方片剂)、二甲硝咪唑、氟砜霉素、马杜拉霉素、喹胺醇(喹乙醇替代品种)、阿苯达唑、莱克多巴胺、克伦特罗、氯羟吡啶、某些中草药等,经多所院校进行的急性、蓄积性、亚急性、慢性、致突变、致畸性等系列的毒理学研究,并参照化学物质、农药急性毒性分级标准和蓄积毒性作用评价标准,评定了它们的毒性程度。同时对大多数抗菌素、抗寄生虫药、磺胺类及一些化学合成药,都进行了在食用组织中残留和消除规律及检测方法的研究,制定了阿苯达唑等39种兽药及其它化学物质在食用组织中残留的检测方法(部颁行业标准)、109种兽药的最高残留限量。另外,朱蓓蕾编著出版了《动物性食品药物残留》和《动物毒理学》专著。上述成果给畜牧业安全用药提供了可靠保障。  
5 兽药制剂剂型的发展  
    由于药物的制剂剂型能改变药物作用的性质、速度、消除或降低毒付作用,所以一个好的原料药,必需有一个好的制剂剂型,才能充分发挥它的疗效,研制开发兽药制剂剂型至关重要。现代药物的制剂剂型发展在制剂学上分为四个时代:普通制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂。兽药制剂学就是在制剂学的发展之下才逐渐建立起来的。近年来,已经由普通的针剂、粉剂、预混剂、注射剂、片剂等向缓释、控释、靶向制剂开发。已研制成功的有:伊维菌素长效控释丸、克伦特罗缓释药囊剂、甲氧苄胺嘧啶微型胶囊、复方左旋咪唑透皮剂、高效驱虫涂剂、驱虫净透皮剂、倍硫磷浇注剂、盐酸环丙沙星透皮剂、阿维菌素浇泼剂、丙硫咪唑脂质体、三氮脒脂质体、吡喹酮脂质体。尽管取得了这些成绩,但是,据有关资料介绍,我国兽用原料药与制剂的比例为1:2~3,而国外则为1:5~7,显然制剂的品种不是很多,开发能力还很弱,今后还需加大投资、加大力度,开发出适用于不同种动物、不同的用药目的、个体饲养户、集约化生产企业的有特色的新制剂剂型。除了继续生产单方制剂外,还应开发复方制剂,其药味数以2~3味为宜。分离合成中草药的有效成分,开发它的复方制剂。总之,制剂的品种应该向着多样化方向发展。  
6 兽药企业及产品评估  
    兽药生产企业1999年统计已有2604家,90%以上是小型企业或小作坊,而大型的龙头企业却寥寥无几,亿元以上产值的只有17家、5000万元以上的12家。兽药的品种超过2900多个(包括饲料药剂),市场抽检合格率一直在60%左右徘徊。几家大型的兽药企业有较大的生产规模、先进配套的生产设备、科学的管理体系,并有自己的研究机构和人员,能达到研究、开发、生产一体化,产品科技含量高,可达到GMP标准,市场形势一直看好。而小型兽药生产企业规模小、设备落后、研究开发人员少或者没有,使产品质量难以保证,甚至是假冒伪劣。如安乃近注射液,中国兽药典规定浓度为30%、原料、辅料等必须符合药用要求,而有的企业生产的在8~15%之间,原料用口服安乃近粉;仿制558注射液,为调整药液的眼观颜色,处方中就加入甲基橙指示剂或减少抗氧化剂含量;还有的药厂生产的复方制剂药味数达5~6味,即不作配伍性研究、产品的稳定性考察,也不经过产品质量检验等,产品出厂2~3个月后,常常出现沉淀、混浊、变色等禁忌现象,使制剂质量发生改变,在临床应用时不仅影响了药物的疗效、用药的安全性,还给用户带来了较大的经济损失,常被经销商退货。他们申请报批时,名称用药典的正名和自定的商品名,送检药样是正名的单方制剂,多数是在市场上购买信誉度较高的大型兽药生产企业产品,标签、说明书处理后再报送,生产时则是复方制剂用商品名。在《兽药管理条例》中有明确的规定,有下列情况之一的均视为假劣兽药:
    ①以非兽药冒充兽药的;
    ②兽药所含成分、种类、含量、名称与国家标准、专业标准或地方标准不符合的;
    ③未取得批准文号的;
    ④农业部明文规定禁止使用的;
    ⑤超过有效期的;
    ⑥因变质不能药用的;
    ⑦因被污染不能药用的。
     所以上述种种产品均为非法生产的假劣兽药。复方新制剂国家规定为三类新兽药,它的研制必须按照《新兽药及兽药新制剂管理办法》中的规定,向有关管理机关报送新兽药研制的方法、生产工艺、质量标准、药理、毒理、临床试验报告等资料。经中国兽药监察所或地方兽药监察所检验合格,证明安全有效后才发给新兽药证书及批准文号。然而小型企业根本不具备能达到这个要求的技术力量。像这样企业必须加大处罚力度或加大资金投入、增设研究机构和科研人员、实行现代化管理办法或企业兼并重组等措施,否则待到2005年全面执行GMP标准时,将有80%的企业遭到关闭。

 

 
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