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腺苷蛋氨酸产业化正当时,关键还是看技术

   日期:2012-01-27     来源:网络    浏览:1113    评论:0    
核心提示:腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine, SAM)是人体中的一种生理活性分子,在多种重要的生化反应中作为甲基供体(转甲基作用)和生理
  
  腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine, SAM)是人体中的一种生理活性分子,在多种重要的生化反应中作为甲基供体(转甲基作用)和生理性硫基化合物(如半胱氨酸,牛磺酸,谷胱甘肽和辅酶A等)的前体(转硫基作用)。在肝内,通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性,而且通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化产物的合成。因此其有如下药理作用:(1)促进胆汁分泌促进胆汁合成和流动,促进胆汁酸排入胆汁排泄系统;(2)胆汁动力学作用恢复胆道动力及胆汁运送至胆囊和十二指肠的生理过程;(3)促进再生促进肝细胞的再生和增殖,提高肝硬化患者的生存率;(4)神经保护作用激活神经递质的合成并促进合成物的传递;(5)抗氧化作用调节谷胱甘肽的合成,保护由毒性物质引起的肝损伤,减少胶原在肝内聚集,激活再生的过程;(6)解毒作用促进谷胱甘肽合成,中和毒性物质;(7)抗抑郁作用可合成多种神经递质、血清素,从而改善抑郁情绪。

腺苷蛋氨酸在制药行业里可能并不为大家熟知,但它并不是什么新药,在国外最早被用于治疗抑郁症,而在国内主要用作治肝利胆药。除了它之外,大家可能更熟悉的利胆药就是熊去氧胆酸,目前在国内两者占了利胆药市场80%以上的份额,其中腺苷蛋氨酸2009年销售额达到3.5亿元以上。但随着全社会动物保护意识的增强和自然和谐观念日渐深入人心,来自熊胆的去氧胆酸将被禁用或替代。因此,在缺乏新药推出的背景下,再加上基本药物制度的出台,腺苷蛋氨酸市场的回暖和持续增长应该是意料之中的事了。

目前国内临床应用的腺苷蛋氨酸全部来自意大利Knoll制药/雅培公司,商品名为“思美泰”,剂型分为注射剂(粉针)和肠溶片剂,规格均为500mg。尽管其行政保护期于2004年10月10日就已终止,但至今国内仅有浙江海正一家获批生产该品种,而且是今年刚刚获得SFDA批准。

微生物发酵法是SAM工业化生产的主要方法,另外还有生物催化方法。专利CN1814774A公开了一种生物催化制备SAM的方法,生物催化剂为腺苷蛋氨酸合成酶,虽然该方法催化反应简单,但是生物催化剂的高效获得和如何保持其高活性和重复使用是个难题,还有许多关键技术需要克服;专利CN1824768A则公开了一种更为复杂的催化合成SAM的方法。因此,发酵法生产SAM仍将是主流。

发酵法生产SAM,目前主要使用重组毕赤酵母和酿酒酵母。通过对比可以发现,毕赤酵母发酵中要使用甲醇诱导,而且需严格控制甲醇的流加量,需不断检测发酵液中甲醇的含量,发酵液中甲醇含量的测定(无论在线还是离线)是件困难的事情,而且甲醇易燃易爆,对于大规模发酵来说存在风险。

在腺苷蛋氨酸发酵方面,有一些科研院所已经取得了很大进展,但距离大规模工业化生产还有一定距离。浙江工业大学郑裕国研究小组用气升生物反应器发酵SAM,水平为2.5g/l (王远山,2007),北京化工大学谭天伟等利用诱变方法筛选到SAM高产的酿酒酵母,通过酵母高密度发酵和L-蛋氨酸补加策略实现产量14.48g/l(王杰鹏,2008),是目前国内外报道的最高水平。除了科研院所,国内报道生产SAM的药企有浙江海正、山东齐都、北京双鹭和海南国栋等,其中山东齐都用的菌种是重组毕赤酵母,发酵水平约为3~4g/L,海南国栋药物研究所构建了含有两个载体的SAM高产工程菌,1000L发酵试验达到14~16g/L的发酵水平(专利CN1824768A),北京双鹭药业利用基因工程技术在酵母胞内高表达SAM合成酶,破壁后继续在体外合成SAM,产量能够达到12.8 g/L(专利CN101736048A)。
     对于腺苷蛋氨酸的分离纯化,主要步骤为细胞收集;机械破碎或有机溶剂浸提;离子柱层析粗分;脱色浓缩后用有机溶剂结晶精制;最后干燥获得纯品。

上文是对目前国内腺苷蛋氨酸市场和技术的一些归纳小结,说到底,要想在市场中有能耐,那就得拼技术拼成本。

 
 
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