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70亿重磅药阿卡波糖的命运:成长史、技术壁垒和后续竞争格局

   日期:2018-11-01     来源:新财富    浏览:379    评论:0    
核心提示: 作为国内第一口服降糖药产品,阿卡波糖在整体糖尿病用药市场排名仅次于胰岛素制剂,2017年国内市场规模达到70亿左右。而原研全球5.63亿欧元的销售额也主要集中在中国市场。受益于糖尿病市场扩容、渗透率提升以及基层市场拓展,华东医药的卡博平经过15年市场耕耘顺利突破20亿元销售大关且仍保持30%以上的整体增速,可以说是医药产品中最佳成长典范之一。
  

  作为国内第一口服降糖药产品,阿卡波糖在整体糖尿病用药市场排名仅次于胰岛素制剂,2017年国内市场规模达到70亿左右。而原研全球5.63亿欧元的销售额也主要集中在中国市场。受益于糖尿病市场扩容、渗透率提升以及基层市场拓展,华东医药的卡博平经过15年市场耕耘顺利突破20亿元销售大关且仍保持30%以上的整体增速,可以说是医药产品中最佳成长典范之一。国产竞品绿叶制药的贝希也保持了同样的较高速增长。 近期投资者交流的时候,对于国内口服第一的大品种上市多年,国内竞争格局仍是2+1的格局感到不解,对阿卡波糖的壁垒存在疑惑。我们在此做简单的展开,以期回顾阿卡波糖发展历史、剖析技术壁垒、展望未来格局衍变。


  1。 师出同门、川抗所花开两朵—卡博平+贝希


  产学研结合最好的国内抗菌素研发龙头。 1965上海医药工业研究院原抗菌素研究室整体内迁,奠定了川抗所的雏形。后经多年发展成为国内抗菌素研发机构绝对龙头。川抗所不仅科研搞得好,产学研结合也经验丰富,共与全国200多家制药企业建立了合作关系,大多数的科研成果在制药企业成功实现了产业化(90%以上),首创(仿)了我国临床用主要发酵类抗生素、重大微生物药物和一半以上的头孢类药物,完美的将科学研发与技术产业化相融合,可以说是我国产学研结合最好的科研院所之一。



  花开两朵,川抗所孕育卡博平、贝希。 1996年川抗所立项研发阿卡波糖原料和制剂,并作为主要完成单位承担了阿卡波糖产生菌的筛选、阿卡波糖制备工艺、参与药品质量标准制订、新药申报等工作。筛选得到了阿卡波糖产生菌游动放线菌E-3519,建立了阿卡波糖原料和片剂生产工艺,并成功参与申报阿卡波糖新药证书和生产批件,进而参与制定了我国第一个阿卡波糖国家药品标准[W S1-(X-315)-2004Z]、阿卡波糖片国家药品标准[W S1-(X-396)-2003Z]“阿卡波糖原料和制剂生产的关键技术及产业化”荣获国家科技进步二等奖。



  卡博平先发优势,渐取领导地位。 在1999年和2000年川抗所分别将相关技术转让给了华东医药和四川宝光,这就是现在的卡博平(片剂)和贝希(胶囊剂)。华东医药当年首先以2450万的价格获得了四类新药阿卡波糖及片剂的新药证书,后续四川当地企业宝光取得胶囊剂批文。但宝光最初的原料药由华东来供应,后面才逐步由海正供应。鉴于原研是片剂,且四川宝光当初以中成药为主,在市场推广上有差距,在后续发展上华东医药拔得头筹,逐步取得国产领导地位。


  市场良性发展,蛋糕不断做大。 根据PDB数据统计,阿卡波糖国产市占比从2012年的17.6%稳步提升至2017年34%,产品价格上以2017年上海标为例,拜唐苹62元(50mg*30、下同),卡博平43元,贝希42元,国产与进口价格存在30%的差距。那么是否是由于国产进口替代造成的市占比不断提高呢?我们认为主要原因并非完全如此。拜唐苹2012年销售额15.8亿,至2017年销售额达到45亿元,符合增速达到20%以上,本身增长非常优秀,卡博平2018年销量有望达到23亿以上,而贝希预计在6亿左右,两者均也保持30%以上的高速增长。国产份额不断提升其中固然有部分的进口替代因素,但主要原因还是阿卡波糖整体蛋糕在被不断做大推动的。近年来随着药占比限制、分级诊疗及慢病管理政策推进,卡博平和贝希基层市场放量尤为显著,已经成为产品增长的核心驱动力,我们预计卡博平基层市场占比已经提高到40%左右。由于剂型不同、市场差异化及较大的进口占比,我们认为卡博平和贝希目前未出现较为激烈的价格和市场竞争,行业内总体较为良性。当然我们不能总是想当然的认为基层都是国产的天下,其实拜唐苹的基层市场做的一样优秀。




  2。 原料药壁垒其实很高,规模化产能不足


  阿卡波糖发酵工艺其实壁垒非常高。 基于对抗生素的发酵工艺较为成熟的固有印象,投资者容易直观感觉阿卡波糖的发酵技术毫无壁垒。但实际情况并非如此,由于阿卡波糖生物合成途径复杂、代谢产物结构类似物较多,菌种选育、发酵调控、产物纯化和制剂工艺都有一定的技术门槛,原料药壁垒相对而言其实是比较高的。同时规模化生产下对于质量控制、产品收益率、环保(发酵)都提出了较高要求。我们估计目前市场有效规模产能仅中美华东、丽珠新北江制药、海正药业和河北华荣四家。


  中美华东: 川抗所1996年开始立项研发,最初从土壤中分离出游动线菌E-3519后,经过培育获得发酵单位高100倍的菌株K-178。中美华东于2002年在祥符桥厂区上马10吨阿卡波糖原料药项目,并于2013年产能稳步扩充到50吨/年。通过工艺不断的优化,包括放罐温度的控制、层析分离技术的优化,将收益率稳步提高到60%以上,我们估计华东医药的原料药工艺应该处于市场最高水平。但由于杭州市区外扩,祥符桥厂区原料药产能无法持续提升,2017年华东医药与丽珠集团签订供销合同,两年合计采购4.8亿阿卡波糖原料以补充自身产能不足。出于稳定供应和发展战略考虑,我们预计其与丽珠的合同大概率是排他性合约,锁定了丽珠集团阿卡波糖原料药产能。


  丽珠新北江制药: 1990年成立,2001年被丽珠集团收购,是丽珠集团旗下重要的原料药生产单元,主要产品为生物发酵类原料药,是全球美伐他汀、霉酚酸的最大供应商。目前主要产品为妥布霉素、阿卡波糖、多拉菌素、摩西克汀等。不出意外新北江的发酵技术也是来源于川抗所。2015年-2016年新北江制药供应华东医药阿卡波糖分别为8770万元和1.84亿元,2017年6月双方签订供应协议,两年共计为华东供应4.8亿元阿卡波糖原料药,2018年新北江实现阿卡波糖销售收入2.1亿,我们预测自2016年起,新北江已经成为华东卡博平原料药主要供应主体。新北江产能预计在100t左右,且产能且全部供应给中美华东。但我们预计其实新北江的产能具有一定的弹性,这也是华东和其签订价格不错的供销协议的原因: 锁定行业供给产能。


  海正药业: 2015年9月FDA对海正药业发出了无限期禁令,2017年5月公司收到FDA接触禁令通知,涉及到阿卡波糖等9个产品。海正药业的阿卡波糖产能我们猜测在30-40t/a左右,基本供应绿叶制药,且其产能弹性较小,无法满足其他厂家大批量需求,估计有小部分出口。海正药业的阿卡波糖片在临床核查中主动撤回,口腔崩解片、阿卡波糖二甲双胍均未获批准。


  河北华荣制药 :公司是石药集团的控股子公司,VB12生产能力位居世界前列。石药集团已经于2015年设计投产了阿卡波糖制剂产业化项目,设计产能10亿片,对应阿卡波糖50t/a,我们预计华荣的原料药产能略低于匹配产能,大概在40t/a左右,且基本闲置。华荣的阿卡波糖国内基本没有规模销售,但可能存在小批量订单。石药集团的阿卡波糖片批件于2015年12月31日在临床数据核查中主动撤回,后续预测会继续申报。


  分析了现有产能结构后我们自然要思考一下几个问题:


  第一:现有制剂原料药需求是否够用?


  中美华东深度绑定丽珠集团,我们预计排他性协议锁定了新北江产能,新北江产能较为充足,预计满足华东需求不成问题。而海正药业产能主要供应绿叶制药,目前绿叶制药贝希大概6亿多销量,海正产能应该满足,但外销弹性产能不足且预计扩产弹性不大。


  第二,石药和海正是否会外销?


  河北华荣目前产能闲置较多,存在部分出口和小批量国内零售产品(据了解,华荣有部分小批量百公斤级订单,来自于申报阿卡波糖制剂企业)。那么华荣未来是否会对外供应阿卡波糖原料药。1)石药集团2015年上马了阿卡波糖制剂产业化项目,总投入1亿。2)卖原料药到底赚不赚钱。丽珠集团每年供应华东90t,我们预计毛利率30%以上,对应的是华东20亿的销售额,我们预计终端市场一亿的销售额大概对应300万原料药毛利润。假设一种情况,某企业成功得到批件,且上市一年做到2亿规模,对应原料药需求10t以上,毛利预计600万左右,这和整个石药集团花费了1个亿建设的阿卡波糖产线来讲不在一个数量级别。


  海正直供绿叶制药,我们预计可能存在一定的默契且贝希每年30%以上的增速,海正并没有特别多的弹性的产能外销。


  第三,石药的阿卡波糖批下来影响如何?


  石药集团作为国内一家非常优秀的龙头企业,其产品备受市场关注。从最新进度看其阿卡波糖距离上市仍有较长时间。长期来看,大家很担心如果一旦石药的产品批下来是否会带来类似氯吡格雷的竞争冲击?——我们认为就算其他企业的阿卡波糖获批上市,情况也会很不一样:1)卡博平目前有8亿以上的规模是在基层销售,留给对手的错位竞争的空间已经不大。2)内分泌领域对销售能力要求较高,先发企业形成的护城河较宽。


  第四,行业新增产能怎么办?


  没有哪个企业敢在下游寡头竞争的情况下盲目加磅上游产能。 我们预计目前的成本下,新上一条20t/a的产能,需要1亿资金起步,工程建设周期+验收准入周期需要1.5年左右,在没有一定规模的下游意向订单前提下,不会有企业贸然投放。同时发酵类产品面临的环保压力非常大(环评、安评,发酵生产对废水、废气等环保要求非常高)。此外还有极高的生产壁垒,我们相信菌种的培育和生产流程应该不是最大的问题,核心在于产品精细化生产的成本优势,这里面包括发酵调控,产物纯化,对于最终收益率的影响非常大。目前除了四家拥有批文的外,行业内还有一些二线企业拥有小批量产能,如浙江浙北制药等,但产能和质量存在较大不确定性。


  举个例子大家可以直观感受下原料药门槛对于下游竞争格局的衍变,我们对比伏格列波糖就可窥一斑。机理类似的伏格列波糖,由于可以通过化学合成方式获得,且单片用量0.2mg,远低于阿卡波糖50mg,基本没有任何原料药壁垒,国内上市产品众多,竞争格局和原研推广的不给力,导致产品现在市场空间和阿卡波糖完全不是一个数量级。所以在国内环保日渐趋严和技术壁垒双重保证下,原料药的格局短期难以打破,对行业格局产生了较大的影响。


  3。 制剂多家申报,但其实阿卡波一致性评价并不好做


  目前华东的卡博平已经完成BE并申报,预计今年末明年初有望获批,有望首家通过。而贝希仍在进行中,预计顺利的话年底有望申报。后续申报企业较多,北京万生报产,信泰制药,千金药业,海南日中天、石药集团、海正药业正在进行BE,而台湾美时化学在台湾做的一致性评价,以5.2类申报进口。表观看后续申报竞争较多,但需考虑:第一,原料药的稳定供应存疑。第二,内分泌医生的粘性超高。我们认为短期对行业的冲击非常有限。而具有原料药产能供应的石药和海正进度相对较慢,且在内分泌领域两家公司的销售能力都不占据优势,华东的阿卡波糖将在未来相当长一段时间内有望持续保持优势地位。


  简单谈一下阿卡波糖的BE:阿卡波糖是BCS I类API,其溶出性非常好,可能十几分钟溶出就达到80%以上。而由于是胃肠道局部作用,所以血药浓度非常低,不能够用传统的药代动力学来评价其一致性。公司具体是怎么进行的一致性评价我们不得而知,预计大概率是利用检测血糖的药效学评价来展开。在FDA的要求中,也有例如阿卡波糖、奥利司他、沙美特罗等产品是利用药效学终点来评价的。但就阿卡波糖具体品种来说,利用药效学重点来判断,也会受到诸多环境不可控因素影响,难度较高。华东医药花费了较大力气,首次正式试验做完之后,中检院更换了标准,3月份华东补了材料之后于4月份申报一致性评价。所以仿制药也不是市场想象的那么简单,制剂的工艺水平、原料药质量把控和学术推广其实对企业的要求也非常的高。具体案例可参考二甲双胍,虽然是上市30余年的老药,但国产工艺仍与原研存在一定差距,这不单单是原料药的问题,而是制剂水平、生产工艺把控等全方位的差距。


  4。 关于阿卡波糖疗效的疑问:到底好不好用,生命周期还有多久



  市场上对于阿卡波糖的疗效一直有疑问。我们走访了多个大三甲医院内分泌科医生,整体对于阿卡波糖评级较高。阿卡波糖最早在指南中属于二线药物,13年进入了一线用药,原因是阿卡波糖非常安全,在还有其他基础疾病的情况下,使用阿卡波糖不会引起太多的副作用。另一个原因是中国人的糖尿病主要是餐后血糖升高为主,阿卡波糖降低餐后血糖的功能与之契合。阿卡波糖还有一个很大的特点是可以延缓二型糖尿病的发生和进展。与其他治疗二型糖尿病的药物不同,阿卡波糖还获批治疗糖尿病前期。阿卡波糖的这些特点加上我国大量的糖尿病前期人群,使得其现在的使用非常广泛。诚然一些新型降糖药物的降糖效果在临床上具有一定的优势,例如去年新纳入医保的诸多DPP-4抑制剂,但对于慢性用药医生的用药习惯是一个慢慢转变的过程,同时长期用药安全性也是考虑的重点。阿卡波糖餐后血糖的效果、肝肾功能的安全性、医生的惯性用药习惯都保证了其生命周期仍然很长。


  当然谈到这里我们不得不说到拜唐苹教科书级别的市场推广(对比伏格列波糖就是较为明显的反例,毕竟某国企业的学术推广大家都懂)。通过打造“餐后血糖”概念将拜唐苹牢牢绑定中国人饮食结构特征,并随后提出“削峰填谷”、平稳降糖的概念。药物上市再评价,拜耳的研究也极为有创造性。“stop-niddm”研究结果发布,证明服用拜唐苹可有效减小糖尿病早期患者向糖尿病转化,比例高达36%。而后续罗格列酮的文迪雅事件发生后,拜唐苹又适时的剔除了心血管保护作用策略,为应对后续其他降糖产品及胰岛素的冲击,拜唐苹在联合用药上又做了研究和推广(这一点极为重要)。毫不夸张的说,拜唐苹的市场推广是科学与艺术相结合的教科书级别案例, 一款药品的成功,优秀的疗效是基础,契合市场和时代的需求,扎实的学术推广,持续深入的再研究同样不可或缺 。当然这里我们也不得不谈到药申的神助攻,2000年-2009年近十年间,国内基本没有糖尿病口服新药上市,直到2009年的西格列汀(DPP-4诸多产品上市后的表现也是差强人意)。


  拜唐苹的成功是优秀的市场推广、契合中国市场的药物疗效及良好的竞争格局三者合理结果。同样卡博平的成功也非偶然,仿制药并不是不需要做学术推广。公司通过上市后2万余例的样本研究,验证了其于拜唐苹疗效的一致,在降低低血糖发生风险,尤其是老年人患病群体上,公司也做了较多的学术研究。并在后续推广中陆续研究验证卡博平肠胃负担优效、联合用药推广等诸多临床优势,叠加当年新进基药推动,逐步将卡博平打造成年销售额达20亿的大单品。


  5。 原研降价怎么办,带量采购怎么办


  我们在分析产品的时候,疗效是基础,格局是保证。阿卡波糖2+1可以说是最好的商业模型。而站在外企的角度,对于经典老药经常会在保利润和保市场上坚定的选择前者,何况拜唐苹2017年增速仍然有接近双位数,这是其一。其二,卡博平2018年至今仍保持30%以上的增速,其中增长动力更多的来源于基层的放量,这一块外企的力量相对薄弱。所以在阿卡波糖还能保持较好增长的前提下,价格战的压力非常之小。


  那么在带量采购大潮来袭下,对卡博平的冲击有多大?第一,华东有望成为一致性评价首家,且目前带量采购名单未有阿卡波糖。第二,两家竞争且剂型不同。第三,以卡博平为例,42元/盒*30片,起始用量每天3片,日均4元的价格实在不算高。所以中期来看我们认为降价和带量采购政策影响有限。


  当然,我们也不能排除未来价格和新药替代的风险。每个产品都有其生命周期尤其是药品。未来随着诸多新品上市,DPP-4、GLP-1等市场教育的深入下必然会对阿卡波糖逐步替代。当年干扰素+利巴韦林用于治疗丙肝风光无限,在索非布韦横空出世后也渐成黄花。我们能确认的是,国内慢病用药的产品迭代需要一个过程(医生处方认知+病人用药习惯),阿卡波糖目前仍处于产品生命的成长期,医院端保持一定增长,基层在快速放量。当阿卡波糖市场处于饱和并逐步进入产品平稳期的时候,相信华东后续的研发布局也到了开花结果的阶段。

 
标签: 阿卡波糖
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