近日，叶邦策实验室发现，在氮源限制条件下，红霉素合成基因簇（ery）的转录水平呈现上调，这种现象归因于红色糖多孢菌中的第二信使(p) ppGpp。进一步的研究表明，在培养过程中，ery基因的表达和细胞内(p) ppGpp的浓度表现出同步性。研究者将来源于天蓝色链霉菌中编码(p) ppGpp合成酶的RelA表达于红色糖多孢菌，以此达到增加胞内(p) ppGpp浓度的目的，结果表明红霉素产量提高了约200%。由于红霉素工业生产菌株E3中的(p) ppGpp浓度是野生型菌株的10-100倍，因此上述策略在E3菌株中并不起作用。进一步研究表明，实际上是因为E3菌株中低浓度的2-氧代戊二酸产生“富氮”假信号，导致氮代谢基因的下调，从而导致细胞内(p) ppGpp的高浓度。
既然工业菌株不需要增加(p) ppGpp浓度，那么另一种第二信使c-di-GMP是否对红霉素的产量有调控作用呢？结果表明，c-di-GMP被证明能够通过增强BldD与ery基因启动子的结合来激活ery基因转录。在红色糖多孢菌中过表达来自于蓝色链霉菌的二鸟苷酸环化酶CdgB能够增加细胞内c-di-GMP的浓度，成功改善了红霉素的合成。以上结果表明了增加胞内第二信使的浓度能够激活ery基因的转录，为提高放线菌中抗生素产量提供了新的代谢工程策略。作为全局的调控者，第二信使策略是否可以进一步应用到其他次级代谢产物合成中？还有待进一步研究。该项研究成果于1月11号在线发表于ACS Synthetic Biology 杂志。
