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没有天花板的行业——口服减肥药关键点分析

   日期:2023-09-09     来源:雪球    浏览:3808    评论:0    
核心提示:尽管司美格鲁肽和利拉鲁肽的化学结构略有差异,影响其效力、代谢和药代动力学,与安慰剂相比,两者都能更有效地减轻体重,但司美格鲁肽整体效果更好。司美格鲁肽的半衰期较长,约为 1 周,而利拉鲁肽的半衰期为 13 小时。司美格鲁肽通常每周注射一次,剂量较小,而利拉鲁肽则需要每日剂量。
  
 一、行业逻辑

1、减肥药尤其是口服减肥药未来空间巨大,或者说无出其右;

2、司美格鲁肽比利拉鲁肽更好,口服司美格鲁肽更是划时代产品;

3、口服肽类减肥药搂草打兔子,不仅仅减肥和治疗糖尿病,对治疗脂肪肝和心血管疾病某些药物更是降维打击,这些药品的行业空间被侵占毋庸置疑;

4、口服肽类减肥药国产上市公司的投资机会: 一个是上游原料药关键点、一个是国产替代。

二、产品背景分析

今年三月柳叶刀旗下杂志发表的哈佛医学院的团队论文指出,在目前所有获FDA审批、或正在批准的减重药物中,司美格鲁肽、替尔泊肽两款GLP-1药物减重效果、安全性最好,同时带来减重外心血管等综合补益。

哈佛医学院的 Mantzoros 团队进行了一项名为“肥胖的药物治疗:现有药物和正在研究的药物的更新”的比较研究,回顾了已批准的减肥药物和目前正在进行临床试验的减肥药物的有效性。该研究结果于3月22日在线发表在《柳叶刀》杂志《EClinicalMedicine》上。

1、奥利司他。奥利司他 (Orlistat)于1999年被FDA批准用于肥胖治疗,是罗氏公司开发的减肥药物。它也是2023年之前唯一获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准的减肥药物。奥利司他作为胰腺脂肪酶抑制剂,阻断脂肪在肠道的消化和吸收。通过减少脂肪吸收,奥利司他降低能量摄入。

报告表明,与安慰剂相比,奥利司他取得了更好的减肥效果(10.2% vs. 6.1%)。然而,潜在的副作用包括脂溢性便秘、腹胀和脂溢性肠综合征。

2、芬特明/托吡酯组合缓释剂。芬特明/托吡酯组合缓释剂( phentermine / topiraate)于2012年被FDA批准用于肥胖症治疗。芬特明由美国加利福尼亚州 Vivus 生产,可刺激中枢神经系统释放去甲肾上腺素,从而降低食欲。托吡酯影响神经递质活性,包括 GABA 和谷氨酸,进一步抑制食欲。

与安慰剂相比,芬特明/托吡酯表现出卓越的减肥功效(8.6% vs. 1.2%)。潜在的副作用包括头晕、注意力和记忆力下降以及心率加快。芬特明在中国被列为第二类精神管控药品。

3、纳曲酮缓释/丁螺酮缓释。纳曲酮缓释(Naltrexone SR)/丁螺酮缓释(bupropion SR)是Orexigen Pharmaceuticals开发的组合药物,并于2014年获得FDA批准用于减肥。纳曲酮和安非他酮作用于神经递质,例如中枢神经系统中的多巴胺和去甲肾上腺素,降低食欲和食物摄入量。

临床研究表明,与安慰剂相比,纳曲酮和安非他酮的组合可实现更好的减肥效果(6.1% vs. 1.3%)。潜在的副作用包括恶心、失眠和头痛。

4、塞美拉肽。由 Rhythm Pharmaceuticals 开发的塞美拉肽 (Setmelanotide) 于 2020 年获得 FDA 批准,用于治疗与阿片黑皮质素原 (POMC) 或瘦素受体 (LEPR) 缺乏相关的罕见遗传性肥胖病例。Setmelanotide 是一种选择性黑皮质素 4 受体 (MC4R) 激动剂,作用于调节饱腹感和能量平衡的神经通路。

5、利拉鲁肽。利拉鲁肽 (Liraglutide)是诺和诺德开发的一种肽类药物,于 2014 年获得 FDA 批准用于减肥。利拉鲁肽最初用于治疗 2 型糖尿病,作为 GLP-1 受体激动剂,模仿胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 的作用。GLP-1 增加饱腹感、降低食欲、延迟胃排空,同时增加胰岛素分泌。

在临床研究中,与安慰剂相比,利拉鲁肽显示出更好的减肥效果(8% vs. 2.6%)。它的潜在副作用包括恶心、呕吐和腹泻。

华东药业有限公司近期获得国家药监局批准上市销售利拉鲁肽注射液(商品名:利鲁平),用于治疗肥胖和超重症状,成为中国市场上第一个上市的国产GLP-1减重药。

6、司美格鲁肽。司美格鲁肽 (Semaglutide) 由诺和诺德开发,于 2021 年获得 FDA 批准用于减肥。与利拉鲁肽类似,司美格鲁肽作为选择性 GLP-1 受体激动剂,模仿胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 的作用 。

尽管司美格鲁肽和利拉鲁肽的化学结构略有差异,影响其效力、代谢和药代动力学,与安慰剂相比,两者都能更有效地减轻体重,但司美格鲁肽整体效果更好。司美格鲁肽的半衰期较长,约为 1 周,而利拉鲁肽的半衰期为 13 小时。司美格鲁肽通常每周注射一次,剂量较小,而利拉鲁肽则需要每日剂量。

药效方面,司美格鲁肽相比于安慰剂能获得良好的体重减轻效果 (14.8% vs 2.4%),司美格鲁肽的潜在副作用与利拉鲁肽相似。

7、替尔泊肽。替尔泊肽由礼来公司开发,目前正处于 FDA 批准用于肥胖治疗的阶段。这种 GLP-1 和 GIP 受体的双重激动剂与其他 GLP-1 受体激动剂具有相似的作用机制,包括抑制食欲、延迟胃排空以及增加胰岛素分泌以控制血糖和体重。

临床数据表明,与现有已批准药物相比,替尔泊肽表现出更优异的治疗效果,与安慰剂相比,不同剂量的体重减轻超过 15%(15-20.9% vs. 3.1%)。

总体而言,司美格鲁肽与替尔泊肽在横向减重效果测评中表现最优,而且在评估糖化血红蛋白、血脂和舒张压/收缩压等多项临床指标方面优于其他类似的抗肥胖药物,可在减重的同时对使用者带来综合补益。

三、司美格鲁肽比利拉鲁肽好在哪里?

目前,利拉鲁肽注射液已在国内获批上市。与司美格鲁肽相比,不论从减重效果还是用量方面,司美格鲁肽都完胜利拉鲁肽。

2015年和2021年发表在《NEJM》上的III期临床试验主要针对BMI≥30或BMI≥27且至少有一种体重相关合并症(非糖尿病)的成年人。治疗后,与安慰剂组相比,利拉鲁肽和司美格鲁肽的体重均显著减轻。

利拉鲁肽组较安慰剂组下降 5.4%,司美格鲁肽组下降 12.5%。利拉鲁肽组仅14.4%的受试者体重下降超过15%,司美格鲁肽组则高达50.5%的受试者体重下降超过15%,超过32%的受试者体重下降超过20%。

两组均观察到不良反应。在利拉鲁肽组中,80.3%的受试者经历过至少一种不良反应,其中最常见的是胃肠道反应,包括恶心、便秘、腹泻和呕吐。这些反应大多是轻度或中度的。利拉鲁肽组和安慰剂组的发生率分别为 2.5% 和 1.0%。

在司美格鲁肽组中,89.7%的受试者经历了至少一种不良反应,其中恶心和腹泻是最常见的。这些反应通常是轻度至中度,出现在治疗开始时,并随着时间的推移而消退。整体来看利拉鲁肽和司美格鲁肽不良反应相差不大。

目前,利拉鲁肽针剂每天给药一次,而司美格鲁肽针剂每周给药一次、司美格鲁肽片剂口服每天给药一次,使得司美格鲁肽不论哪种剂型使用起来更加方便,但从使用者角度来看,口服药的风险最小也最安全。肥胖适应症中,临床印证有减重功效的利拉鲁肽也抵不过短效的硬伤,增速已被司美格鲁肽远远甩开。

减重领域过往由注射制剂主导,近年来因为口服司美格鲁肽的上市,使得各厂家将目光移到了口服给药的可行性上中。截至目前,口服司美格鲁肽片是降糖减重领域口服最有效的药物。

高剂量口服司美格鲁肽3期临床试验于4月在中国启动,旨在评估每日一次司美格鲁肽片剂(50mg)对超重或肥胖的中国成年人的疗效和安全性。

礼来的口服药也正在赶来。礼来目前在研的口服 GLP-1 受体激动剂 orforglipron Ⅱ 期临床试验最高减重率为 14.7%。

四、口服替代注射的关键点——SNAC

长久以来,胰岛素、肽类物质因只能注射给药,而造成了很多患者的肉体和精神上的痛苦。面对此痛点,科学家们也在不断探索口服类制剂的制备和底层原理。

对于糖尿病、肥胖等慢性疾病而言,给药方式的便利性尤为重要。但此前,由于GLP-1激动剂均为大分子多肽类似物,多肽半衰期短、大分子口服生物利用度低,该产品长期难以在给药方式上实现突破。 司美格鲁肽片的获批上市使其成为全球首个获批的口服GLP-1药物。

但公开资料显示,司美格鲁肽片的生物利用度仅0.4%~1%,用药剂量远超皮下注射剂。作为以多肽原料为主的药物,该产品的成本注定不会便宜,与生物制剂相比,口服产品所需的原料药量要大得多。

SNAC,又称N-(8-[2-羟基苯甲酰]-氨基)辛酸钠,是Emisphere公司在各种渗透促进剂中发现的一种化学合成的脂肪酸衍生物。其分子式为C15H20NNaO4,分子量为301Da。SNAC 等渗透增强剂已成为克服这些挑战的常用方法,司美格鲁肽口服片也是其最大的受益者。

SNAC 促进活性药物成分 (API) 吸收的作用机制尚不完全清楚。人们认为,它可以通过膜扰动、膜流化、API溶解度变化、紧密连接开口或通过与API非共价结合增加疏水相互作用等过程来增强胃肠上皮细胞膜的通透性。它与多肽一起粘附在胃粘膜上,促进渗透和吸收。SNAC 是两性环酸的合成 N-乙酰化氨基酸衍生物。

2014年,美国FDA批准口服维生素B12制剂中添加SNAC,证实了SNAC的可行性和安全性。尽管被归类为医疗食品,但它被认为可以安全使用。随后,2017年,皮下注射司美格鲁肽获得批准,成为继度拉鲁肽之后第二个获批每周注射的GLP-1RA。2019年,口服司美格鲁肽正式获批,处方中添加SNAC,增强司美格鲁肽吸收,防止胃降解。

当片剂在胃中溶解时,SNAC 缓冲局部 pH 值,减少胃蛋白酶对司美格鲁肽的降解。SNAC 还通过改变溶液极性、削弱导致司美格鲁肽寡聚化的疏水相互作用来促进司美格鲁肽单体化。SNAC 的间接作用涉及其掺入胃细胞脂膜,使司美格鲁肽能够暂时且可逆地跨细胞通过。

与大多数口服药物不同,口服司美格鲁肽在胃中吸收。单剂量口服司美格鲁肽后,片剂在胃中崩解和吸收。此外,未结扎狗和幽门结扎狗(以防止肠道吸收)的血浆司美格鲁肽浓度相似,进一步证实了胃吸收。

在针剂改变形态成片剂时,也有相关的临床实验已证实SNAC和口服司美格鲁肽共同作用的效果良好。SNAC 增强司美格鲁肽单体化、跨细胞转运、增加胃 pH 值并减少胃蛋白酶降解。

最终,司美格鲁肽片成为第一个成功的GLP-1RA口服制剂,也是第一个真正的口服肽类药物。这一突破标志着口服肽治疗的新时代。技术的发展有望克服生物利用度的挑战,使大分子口服给药成为新的行业热点,消除注射的需要,使患者受益。

五、诺和诺德

$诺和诺德(NVO)$ 是世界领先的生物制药公司,在用于糖尿病治疗的胰岛素开发和生产方面居世界领先地位。诺和诺德总部位于丹麦首都哥本哈根,员工总数30,000人,分布于70个国家,产品销售遍布179个国家。在欧美诺和诺德均建有生产厂。

诺和诺德于8月10日披露2023年上半年业绩,总营收为1076.67亿丹麦克朗(约合159.7亿美元),同比增长29%(增幅按未换算汇率计算)。

糖尿病和肥胖症护理销售额同比飙升 36%,达到 989.77 亿丹麦克朗(146.7 亿美元)。值得注意的是,GLP-1糖尿病药物销售额同比猛增49%,达到547.36亿丹麦克朗(81.1亿美元),而肥胖药物销售额同比猛增158%,达到181.48亿丹麦克朗(26.9亿美元)。

其中司美格鲁肽注射液Ozempic收入猛增58%,达到417.41亿丹麦克朗(61.9亿美元);司美格鲁肽片 Rybelsus 增长 97%,创收 83.44 亿丹麦克朗(12.4 亿美元);司美格鲁肽注射液 Wegovy 的收入大幅增长了三倍(+367%),达到 120.81 亿丹麦克朗(18 亿美元)。 这些产品上半年销售额合计92.2亿美元,预计年底将突破200亿美元,在医药王座的竞争中地位进一步提升。

六、国产原料药情况

目前,上市公司中$金凯生科(SZ301509)$ 和$普利制药(SZ300630)$ 为司美格鲁肽的上游。而华东医药、甘李药业和丽珠集团等等上市公司也在做利拉鲁肽的国产替代。

其中金凯生科8月7日互动平台表示:公司的一种产品是用于治疗糖尿病药物司美格鲁肽(Semaglutide)口服制剂小分子吸收增强剂SNAC的中间体。将司美格鲁肽(Semaglutide)与小分子吸收增强剂SNAC结合形成口服配方,让司美格鲁肽(Semaglutide)在胃部被吸收。SNAC的出现可以让司美格鲁肽(Semaglutide)成为部分控制血糖注射剂的替代品,全面改善全球2型糖尿病患者依靠注射剂维持血糖的生活。

普利制药在8月11日在投资者互动平台表示,公司通过合成生物学技术,成功开发了降糖和减肥原料药司美格鲁肽(英文名:Semaglutide),该产品通过基因工程菌株发酵得到多肽主链,再通过两步化学反应获得,产品纯度达到98%以上。公司的司美格鲁肽原料药已完成小试开发,并满足98%以上纯度要求,目前放大生产车间正在验收,完成后即可开始放大试生产工作。公司的SNAC 辅料已开始放大试生产,同时已可面对客户供货。

2020年全球肥胖/超重(BMI≥25)的人数为26亿人,预计到2035年,肥胖/超重患病率从2020年的38%升至51%,全球超过40亿人属于肥胖/超重。预计儿童和青少年肥胖患病率的上升幅度最大。男孩肥胖患病率从2020年的10%升至2035年的20%,女孩肥胖患病率从8%升至18%。

从2020年至2035年,中国人群中肥胖/超重的患病率在直线上升,中国成人肥胖患病率的年增长率达5.4%,儿童肥胖的年增长率为6.6%。预计到2035年,中国成人肥胖患病率达18%。

工业产品看需求,历史上任何药品的潜在用户都无法企及40亿用户这一天文数字,因此长久来看,口服司美格鲁肽是一个没有天花板的产品,而口服的关键原料药snac必然会价值重估。

注:仅为个人记录,不作为投资建议。

 
 
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