学微生物的吃货们的世界好简单啊，他们说，真菌真是好东西呀！可以做王致和、老干妈、郫县豆瓣酱、海天黄豆酱、还有京酱肉丝。然而医生们对真菌这东西挺头疼，脚癣、灰指甲、头皮屑啥的那都不叫事，深层的真菌感染那才痛苦。
人真是个厉害的不得了的动物，别的动物要是皮肤感染了真菌，大不了用尾巴抽两下、找个墙蹭蹭、用爪子挠挠或者躺在地上打个滚，再严重一点感染的就只能等死了。但是自从人们开启了灵智以后，就总有那么一类人，这类人不管身处哪个群体都打算弄点不平凡的东西出来。于是搞药或者微生物的群体里面有一些这样的团队，真的就做出了一些抗真菌的药物（图1）。
图1 抗真菌抗生素的发展[ref 1]
横坐标表示年代，纵坐标表示抗真菌抗生素的数量。其中棘白菌素类抗生素包括：Anidulafungin(阿尼芬净)、Caspofungin(卡泊芬净)、Micafungin(米卡芬净)；唑类抗生素包括：Voriconazole（伏立康唑）、Posaconazole（泊沙康唑）、Terbinafine(特比萘芬)、Itraconazole(伊曲康唑)、Fluconazole(氟康唑)、Ketoconazole(酮康唑)、Miconazole(咪康唑)、Griseofulvin(，灰黄霉素)、Amphotericin B(两性霉素B)、Nystatin(制霉菌素)、ABCD(两性霉素B胶体分散体)、 ABLC（两性霉素B脂质复合物）、5-FC（氟胞嘧啶）; L-AmB（脂质体两性霉素B）.
为了搞死这些致病的真菌，科学家们也是拼了，从1950年开始，他们搞出来好几类抗真菌的药物（图1）：
1）奥斯卡最佳抗真菌抗生素授予唑类化合物，这个是应用最广泛的抗真菌药物了（ref 2）。这类抗生素通过阻止真菌细胞膜中的麦角甾醇合成而抑制真菌生长，人细胞膜中控制流动性的甾类化合物是胆固醇，因此并不受这类抗生素的影响。譬如前一段疯狂打广告的、让头屑去无踪的采乐和康王，其中的有效组分就是酮康唑，但是因为这东西吃起来很是让人肝颤——肝脏毒性很厉害，所以也就只能外用了；后来人们开发了一些新型的唑类抗真菌药，这些药物副作用很小（图3），所以医院的医生们对于他们还是很青睐的（这些唑类药物包括氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑等）。
图2 抗真菌抗生素的分类及作用位点
棘白菌素类抗生素（Echinocandin，芬净类抗生素）作用于真菌细胞壁；唑类（Azoles）和多烯类（polyenes）抗生素作用于真菌细胞膜；核苷类抗生素（Flucytosine）作用于核酸。
2）常青树奖得主：核苷类和多烯类抗真菌药。这俩是最老牌的抗真菌抗生素了，临床使用历史有七十年左右。这两类抗真菌抗生素团队成员包括灰黄霉素、氟胞嘧啶、制霉菌素，游霉素和两性霉素B等等。它们可以通过抑制碱基代谢以及RNA / DNA和蛋白质合成而产生抑制真菌活性（核苷类化合物），或者通过结合脂质双层结合的麦角甾醇在细胞膜上产生孔形成复合物，促进细胞膜的破坏，造成细胞质内容物的泄漏和氧化损伤导致真菌细胞死亡（ref 2）。由于人类细胞也会合成DNA、RNA，而胆固醇与麦角甾醇也是近亲，所以核苷类、多烯类抗真菌药的副作用相当严重（图4）。
3）奥斯卡最和平抗真菌抗生素奖授予环酯肽类抗真菌药物（棘白菌素类，也叫芬净类抗生素，图1），这类抗生素是副作用最小的抗生素。他们通过特异性结合β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶复合物的FsK1亚基，而非竞争性抑制酶活（ref 1）。这个酶可了不得，它是合成葡聚糖的关键零件，而葡聚糖是真菌细胞壁中最重要的结构组分（没有之一哦），它占整个真菌细胞壁的50%（图1），它就像汽车的车架，而且细胞壁的其他组分也都或多或少的连接在这个车架上（ref 2）。由于人类的细胞不含细胞壁，所以这类抗生素的副作用也是很小的（图3）。这类抗生素对于比较顽固的真菌疗效不错（图3，譬如大多数念珠菌和一些曲霉棘白菌素类抗生素还是很敏感的），因此，它们常常与唑类抗生素搭配使用。环酯肽类抗真菌抗生素的一个缺陷就是口服的生物利用率太差了，不管是酯还是肽都能被消化道的酶降解掉。所以，棘白菌素类抗生素的剂型只有注射剂。
图3 抗真菌药物及其抗菌谱（来源于网络）
还有其他一些在临床使用的抗真菌抗生素，譬如2014年时候，FDA批准了Tavaborole用于局部真菌感染的治疗，这东西是亮酰胺转运RNA合成酶(Leucyl-transferRNA synthetase)抑制剂。此外，还有一些抗真菌的单克隆抗体等等。
图4 常见的抗真菌抗生素及其副作用（来源于网络）
本文的主角就是棘白菌素类抗生素了。还是在上世纪六七十年代那个挖点土分离个微生物就能发财或发文章的年代，人们都在疯狂的寻找新的抗生素。礼来、桑托斯和西巴盖吉的科学家们从Aspergillus nidulans、Aspergillus rugulosus的发酵液中分离到了棘白菌素B，也就是后来的阿尼芬净的前体（ref 3）。FDA批准阿尼芬净的批文给了VicuronPharmaceuticals，这其中的梗就不太清楚了。后来辉瑞把VicuronPharmaceuticals收购了，于是阿尼芬净的桃子被辉瑞摘了。辉瑞真是个摘桃子的达人啊——2000年并购华纳-兰伯特搞定了阿托伐他汀这个药物，年销售额超过100亿美金；2002年辉瑞并购法玛西亚，搞定了塞来昔布、伐地考昔、、酒石酸托特罗定、拉坦前列素以及利奈唑胺；2009年，辉瑞收购惠氏，从此拥有了6个疫苗和27个生物制品，成为全球领先的生物制药企业。不过好多桃子似乎并没让辉瑞尝到多少甜头。
图5 芬净类药物及其相关信息
迄今上市的棘白菌素类抗真菌抗生素有三个：卡泊芬净（默沙东，商品名Cancidas）、米卡芬净（安斯泰来，商品名Mycamine）和阿尼芬净（辉瑞，商品名Eraxis）（图6）。上市的这三个抗真菌抗生素都不是由微生物直接发酵产生次级代谢产物，而是经过一系列修饰以后的产品。例如，米卡芬净就是先用Coleophoma empetri发酵产生FR901379这个化合物，随后把FR901379的尾巴砍掉生成FR179642，最后再给FR179642换上另外一条尾巴就成了米卡芬净了（图5）。有些看官就问了，为啥不能用原装尾巴啊？为啥要麻里麻烦的换另外一个尾巴呀？
图6米卡芬净的合成过程
冯**风格的科学家们说：你们这届看官就是素质不行，太矫情！你当哥们愿意换尾巴呀？挑个美观、大方、物美价廉的尾巴容易吗？哥们换一百个尾巴都不见得有一个能用的。回归正常体：给棘白菌素抗生素换尾巴是因为天然棘白菌素具有某些不利的性质，这些性质会限制它们的临床应用（ref3）：1）有些天然棘白菌素有强烈的溶血活性，譬如棘白菌素B的尾巴换成新款以后就成了阿尼芬净，溶血性降低了很多，但是抗菌活力却没有降低；FR901379的尾巴换成新款就是米卡芬净，这也可以降低它的溶血活性；2）有些天然棘白菌素的水溶性很差，稳定性也不行；3）天然棘白菌素的尾巴换成新款以后，可以增加抗菌谱——以前不能抗的菌也就变得能抗了。
换尾巴可不是简单的事情，难度不仅仅在于一条合适的尾巴那么简单，还在于准确的把尾巴切下来而不切其他的地方，并且把新尾巴连接到合适的位置——毕竟谁也不愿意把尾巴长到头上，那看起来就成了辫子了。变成辫子也就罢了，功能也变了呀——抽蚊子、赶苍蝇、保持平衡之类的尾巴变成了辫子。这些难点中，找一个合适的剪刀切尾巴是最困难的。于是人们花了数年时间寻找剪尾巴的办法，终于发现有些酶可以切尾巴，不切其他地方。这些酶往往来源于Actinoplanes utahensis、Streptomyces属、Oidiodendron属、Verticillium属等不同属的微生物。后来经过深入研究，人们又发现这些剪刀跟其他剪刀很相似，其中最著名的剪刀就是合成各式各样青霉素的酶——青霉素酰化酶。这些剪刀都由两个亚基组成（60kD和20kD），但是这两个亚基却由一个基因编码，转录成一个mRNA，翻译成一个肽链，最后切掉信号肽和居间序列成为了含两个亚基的成熟酶。
听起来好复杂呀，看起来最受人们待见的大肠杆菌看起来搞不定这么复杂的工作啊。是的，目前还没人能用大肠杆菌搞这个酶呢……
写在最后，抗生素领域研发人员的工作就是：1）找到抗生素；2）把抗生素搞成白菜价。就像当年的青霉素，刚刚开始应用时候，1克青霉素价格比1克黄金贵的多，现在1公斤青霉素都不如1克黄金贵，这就是白菜价了。现在，棘白菌素类抗生素就像许多年前的青霉素一样价格奇高无比，譬如一支50毫克的卡泊芬净要将近2000块钱了，注意哦，是一支2000元，这比《我不是药神》里面的格列宁还要贵，那是秒杀一切奢侈品的，什么LV、爱马仕、江诗丹顿跟这些药比起来，那就是浮云——小针一扎，黄金万两。
专利保护期内，印度格列卫搞成了便宜货，专利期过后，国内厂家也把格列卫搞成了便宜货。尽管棘白菌素类抗真菌抗生素已经过了专利期，可是搞成白菜价还是任重而道远的……
[1] LuisOstrosky-Zeichner et al. An insight into the antifungal pipeline: selected newmolecules and beyond. Nature Reviews Drug Discovery 2010 (9) 719-725.
[2] Sonia Campoyet al. Antifungals. Biochemical Pharmacology 2017 (133) 86–96
[3] Tamás Emriet al. Echinocandins: production and applications. Appl Microbiol Biotechnol 2013(97) 3267–3284
